Библиотека сериновых ковалентных связующих веществ или ингибиторов ГК Химрар содержит 10 химически разнообразных остовов боеголовок и насчитывает 4400 соединений.

Новые группы низкомолекулярных соединений, которые ковалентно связываются с остатками серина в целевых белках, предлагают уникальный и мощный механизм терапевтического вмешательства. Серин — это нуклеофильная аминокислота, обычно присутствующая в активных центрах многих ферментов, включая протеазы, фосфатазы и киназы, которые являются критическими модуляторами в различных биологических путях. Образуя ковалентные связи с остатками серина, эти соединения могут необратимо ингибировать активность таких ферментов, что приводит к устойчивым эффектам даже после того, как ингибитор выводится из системы. Эта функция особенно полезна при лечении заболеваний, при которых постоянная регуляция активности ферментов необходима для поддержания физиологического баланса.

Терапевтическая полезность сериновых ковалентных связующих веществ проиллюстрирована на примере их использования при таких состояниях, как диабет, где ингибирование DPP-4 (сериновой протеазы) помогает продлить действие инкретиновых гормонов, тем самым усиливая секрецию инсулина и снижая уровень глюкозы в крови. Аналогичным образом, в контексте инфекционных заболеваний ковалентные ингибиторы сериновых протеаз в вирусах (например, основная протеаза коронавируса) предотвращают репликацию вируса, блокируя протеолитическое расщепление вирусных полипротеинов, что необходимо для созревания и инфекционности вируса. Более того, ковалентный механизм гарантирует, что ингибиторы менее восприимчивы к мутациям резистентности, что является общим недостатком обратимых ингибиторов, поскольку целевой фермент должен претерпеть значительные структурные изменения, чтобы преодолеть ингибирование. Это делает сериновые ковалентные связующие вещества высокоэффективными и обеспечивает длительный ответ, снижая частоту дозирования и потенциально уменьшая побочные эффекты, связанные с более высокими дозами или повторным введением.

Сериновые ковалентные связующие вещества обладают значительными преимуществами перед нековалентными ингибиторами с точки зрения селективности, эффективности и риска токсичности. Ковалентные связующие вещества образуют необратимые связи с остатком серина в активном центре целевых ферментов, что обеспечивает высокую степень селективности и снижает нецелевые взаимодействия, которые могут привести к побочным эффектам и токсичности. Этот необратимый механизм связывания не только обеспечивает длительное ингибирование целевых ферментов, но и повышает общую эффективность препарата, поскольку фермент остается ингибированным в течение всего своего жизненного цикла и не может легко вернуться в свою активную форму. Следовательно, более низкие дозы ковалентных связующих веществ могут достигать терапевтических эффектов, сопоставимых с более высокими дозами нековалентных ингибиторов, что еще больше минимизирует потенциальную токсичность. Кроме того, точное нацеливание снижает вероятность развития лекарственной устойчивости, распространенной проблемы с нековалентными ингибиторами, особенно при быстро развивающихся заболеваниях, таких как инфекционные заболевания и рак, тем самым поддерживая эффективность препарата в течение более длительных периодов лечения.

Наша библиотека малых молекул сериновых ковалентных ингибиторов предоставляет надежный набор инструментов для открытия и разработки новых терапевтических средств с повышенной специфичностью и эффективностью. Эти молекулы обеспечивают устойчивое ингибирование, что может привести к улучшению терапевтических результатов за счет поддержания постоянной активности препарата в течение длительных периодов. Такой механизм действия минимизирует требуемую дозировку и частоту введения, потенциально снижая побочные эффекты и улучшая соблюдение пациентами режима лечения. Кроме того, необратимая природа этих ковалентных взаимодействий значительно сокращает развитие резистентности, делая эти молекулы особенно ценными при лечении состояний, когда высокие скорости мутаций снижают эффективность нековалентных ингибиторов.

Уникальный рабочий процесс разработки этой библиотеки включает следующие этапы:

Подготовка запроса SMARTS: начальные шаги, которые включали подготовку набора запросов SMARTS, предназначенных для выявления полученных из литературы боеголовок со специфичностью к связыванию серина. Для текущей библиотеки было разработано 10 шаблонов SMARTS.

Фильтрация REOS: весь инвентарь из 1,6 миллиона соединений, созданный ChemDiv, был подвергнут фильтрации REOS, что позволило исключить структурно неблагоприятные мотивы.