Наша библиотека RORγ содержит 13 000 соединений.

RORγ, ядерный рецептор, является перспективной целью для аутоиммунной терапии из-за его ключевой роли в качестве главного регулятора развития клеток Th17. Клетки Th17 вовлечены в аутоиммунные заболевания, и RORγ играет центральную роль в их дифференциации и функционировании. Ингибирование RORγ может потенциально нарушить патогенный ответ Th17, предлагая целевой подход к управлению аутоиммунными состояниями. Более того, его значимость подчеркивается многочисленными исследовательскими публикациями и растущим объемом доказательств, подтверждающих его потенциал в качестве терапевтической цели.

Стратегия разработки

Принимая во внимание липофильный сайт связывания RORγ, мы избегаем чрезмерно липофильных соединений с субоптимальными свойствами ADME. Однако минимальный уровень logD остается необходимым для благоприятного профиля PK. Таким образом, все библиотечные соединения попадают в диапазон logD от 2 до 5.

Структурное проектирование было выполнено с использованием высококачественных кристаллических структур, что является началом комплексного подхода.

- 700 000 соединений были отобраны с использованием фильтров MedChem и критериев clogD.

- Молекулярная стыковка сузила библиотеку скрининга до 170 000 соединений с помощью стыковочного движка ICM

- Высокоточная стыковка с Flare5 привела к получению 50 000 соединений с наивысшей оценкой.

- Окончательный процесс выбора разнообразия привел к уточненному набору из 13 000 соединений.

Подробные распределения основных физико-химических свойств и репрезентативных структур представлены в слайд-шоу выше.